Pesquisadores brasileiros identificaram novas variações de uma proteína associada ao câncer de mama, contribuindo para um melhor entendimento das respostas variadas ao tratamento, mesmo em estágios avançados da doença.
O estudo aumentou de 13 para 90 o número conhecido de variações da proteína HER2 nestes tumores. Ele também revelou diferentes padrões de domínios proteicos, que são unidades estruturais que exercem funções específicas, além de novas áreas de ligação a anticorpos nas células. Essa diversidade pode explicar a resistência a terapias que visam a forma padrão da proteína HER2, ampliando a compreensão do câncer e abrindo caminho para a pesquisa de medicamentos mais específicos.
A proteína HER2, que se localiza na membrana celular, desempenha um papel fundamental no controle do crescimento celular quando está em níveis normais. Porém, em certos cânceres, sua produção é constantemente ativada, resultando em um crescimento descontrolado das células cancerígenas e tornando o tumor mais agressivo. Os casos ligados à hiperexpressão de HER2 representam aproximadamente 20% do câncer de mama no Brasil.
A pesquisa, conduzida por um grupo do Hospital Sírio-Libanês, foi publicada na revista Genome Research e recebeu apoio da FAPESP, por meio de uma bolsa de doutorado e do projeto Jovem Pesquisador, concedido a Pedro Galante, autor correspondente e coordenador do Grupo de Bioinformática do hospital.
O trabalho foi destaque na capa da revista científica, com uma ilustração criada pela paciente Alice Brassanini Mena Barreto dos Reis, que venceu o câncer de mama após tratamento com um dos coautores, o oncologista Carlos Henrique dos Anjos. A ilustração remete ao espírito de exploração e descoberta, inspirada em Alice no País das Maravilhas de Lewis Carroll. Ela representa uma cientista como Alice em frente a um buraco de fechadura, simbolizando o intricado mundo molecular e a revelação do conhecimento das interações anticorpo-receptor exploradas no estudo.
“Ao chegarmos a 90 variações, notamos que algumas delas não possuem domínios proteicos que permitiriam a ancoragem esperada de HER2 na membrana celular, além de poderem perder a região de ligação ao anticorpo. Isso é relevante, pois o anticorpo precisa ser específico para cada proteína, como uma chave para a fechadura”, explica Galante à Agência Fapesp.
Ele acrescenta: “Analisando linhagens celulares derivadas de tumores humanos, validamos nossas hipóteses sobre a resposta ao tratamento. As linhagens que apresentavam conjuntos alternativos de proteínas HER2, previamente previstas como não responsivas, de fato não responderam ao medicamento. Por outro lado, as linhagens com a proteína convencional responderam conforme esperado. Isso reforçou nossa hipótese de que variações no gene HER2 em regiões específicas, resultantes de um evento molecular chamado splicing alternativo, estão diretamente ligadas à resposta diferencial aos medicamentos: algumas variantes respondem bem, enquanto outras não ou apenas de forma insatisfatória. Esse foi nosso principal achado.”
O splicing alternativo, uma etapa fundamental da expressão gênica, aumenta a diversidade de versões da mesma molécula (neste caso, da proteína). Essas variações surgem de um único gene, mas possuem pequenas diferenças estruturais e funcionais, resultantes de modificações no RNA após a transcrição a partir do DNA. Alterações no padrão de splicing estão associadas ao desenvolvimento de doenças genéticas e diversos tipos de tumores malignos.
“Desde que entrei no grupo, há dez anos, estudo com especial atenção o splicing alternativo. Neste trabalho, direcionamos o foco a um mecanismo pouco explorado na prática clínica, mas que impacta diversas áreas, incluindo a resposta às terapias, como demonstrado no caso de HER2. Isso aborda a necessidade de desenvolver medicamentos mais específicos e novas formas de diagnóstico”, afirma a pesquisadora do Sírio-Libanês, Gabriela Der Agopian Guardia, primeira autora do artigo.
Caminhos
Os cientistas analisaram 561 amostras primárias de câncer de mama do The Cancer Genome Atlas (TCGA), um banco de dados genômicos de tumores criado nos Estados Unidos.
Além disso, avaliaram linhagens celulares cultivadas que são sensíveis ou resistentes a medicamentos como trastuzumabe e a classe de medicamentos chamada de conjugados anticorpo-fármaco (ADCs), que direcionam quimioterápicos diretamente às células tumorais).
No estudo, foram utilizadas tecnologias avançadas de leitura genética, permitindo a detecção de detalhes que podem passar despercebidos em avaliações mais comuns, resultando em uma identificação maior de versões da proteína HER2 do que se conhecia anteriormente.
Entre os tumors de mama, a expressão da proteína HER2 pode variar. Tumores classificados como HER2-positivos têm níveis elevados e são tratados com terapias-alvo específicas. Aqueles com expressão menor são denominados HER2-low ou HER2-zero, sendo parte do grupo de tumores HER2-negativos, embora tratamentos mais recentes, como ADCs, tenham mostrado benefícios também nesses casos.
Para os tumores HER2-positivos, o tratamento padrão combina quimioterapia com anticorpos que bloqueiam os sinais de crescimento da proteína. Com um custo médio de R$ 40 mil por paciente, essa terapia pode ocasionar efeitos colaterais como náuseas, diarreia e queda da contagem de glóbulos brancos.
Conforme dados do Instituto Nacional de Câncer (Inca), o câncer de mama é um dos tipos mais comuns entre mulheres no Brasil, sendo a principal causa de morte por tumores nessa população. Para este ano, estima-se a ocorrência de 73 mil novos casos, com a região Sudeste apresentando a maior incidência, de acordo com a publicação Controle do câncer de mama no Brasil: dados e números 2025, lançada em outubro, mês de conscientização sobre a doença.
Os próximos passos para o grupo envolvem expandir as análises para outros tipos de câncer, como o de pulmão, onde a proteína HER2 também pode estar envolvida, além da validação clínica das hipóteses formuladas.
Os cientistas também pretendem investigar se o padrão de expressão das isoformas de HER2 influencia a resposta a tratamentos em pacientes que já receberam terapias anti-HER2, especialmente os ADCs.
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